文章作者：
上海交通大医院：吴红、徐琛华、唐勇、解玉泉、沈成兴、李毅刚、张亚臣
冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后服用常规剂量阿司匹林（负荷量mg，维持量mg/ｄ）、氯吡格雷（负荷量mg，维持量75mg/ｄ）可降低支架内血栓发生风险，但部分患者可出现阿司匹林和/或氯吡格雷低反应性甚至是抵抗现象，使术后主要心血管不良事件发生率增加。研究结果表明，复方丹参滴丸对血小板活化有抑制作用。血栓弹力图（TEG）可检测抗血小板药物对血小板的抑制作用。本研究探讨冠心病患者行PCI术后服用复方丹参滴丸在改善阿司匹林和/或氯吡格雷低反应性中的作用，报道如下。
资料与方法???一般资料年7-10月上海交通大医院行PCI术冠心病患者例，男例，女72例；年龄55～76（67.12±6.72）岁；合并高血压病例，糖尿病例；行急诊手术64例，择期手术例。例经冠状动脉造影证实１支以上冠状动脉狭窄≥75%；依据美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）制定的标准，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）84例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）例，不稳定型心绞痛（UAP）例。
排除标准：
年龄＜18岁或＞90岁者；
凝血酶原时间＞正常值1.5倍者；
血红蛋白＜90ｇ/Ｌ者；
临床重要实验室指标异常者，如肝脏转氨酶超过正常２倍以上、血肌酐＞μmol/Ｌ；
合并恶性肿瘤、活动性出血、消化性溃疡、心功能NYHA分级Ⅳ级者；
对阿司匹林、氯吡格雷、复方丹参滴丸过敏者。
???方法
冠状动脉造影及PCI术
择期行PCI术者，术前服用阿司匹林mg/次，１次/d，至少连续５ｄ；波立维mg顿服后75mg/次，１次/ｄ，至少连续５ｄ。急诊行PCI术者至少术前６ｈ口服阿司匹林mg、波立维mg。冠状动脉造影及PCI术采用Judkins法，经桡动脉或股动脉穿刺，进行多体位造影。鞘内常规给予硝酸甘油μg和肝素盐水，行PCI者追加肝素μg/kg。对狭窄≥75%的大血管（血管直径≥２cm）尽可能进行血运重建，对多支病变者一般仅处理大血管病变和/或犯罪血管。靶病变处在球囊预扩张后植入支架（乐普球囊支架或Excl支架）。PCI术后靶病变血管恢复正常血流标准：冠状动脉造影示前向血流TIMI分级≥３级且无心包填塞、死亡等严重并发症。
术后用药
术后常规给予降压、降脂、降血糖等治疗，规范应用拜阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板，并口服复方丹参滴丸。氯吡格雷（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，进口药品注册证号J20183，75mg/片）mg顿服后，75mg/次，１次/ｄ，口服至PCI术后至少1年；阿司匹林肠溶片（德国拜耳制药，进口药品注册证号J80078，mg/片）mg顿服后，mg/次，１次/ｄ，长期口服；复方丹参滴丸（天津天士力制药集团有限公司，国药准字Z，27mg/粒）10粒/次，３次/ｄ，连续服用２个月。
???TEG检查分别于治疗２ｄ及２个月，应用美国Hamoscopcorportion公司型血栓弹力图分析仪及配套试剂检测血小板功能，２ｈ完成检测。按操作规范上机检测，根据检测结果，TEG软件自动计算出花生四烯酸（AA）诱导的血小板抑制率（AA%）、二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板抑制率（ADP%）。AA%＜50%为阿司匹林低反应性，ADP%＜50%为氯吡格雷低反应性。
???统计学处理应用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（χ±ｓ）表示，比较采用配对ｔ检验，Ｐ＜0.05为差异有统计学意义。
结果???治疗２ｄ及２个月AA%、ADP%比较治疗２个月AA%、ADP%水平高于治疗２ｄ，差异均有统计学意义（Ｐ＜0.01）。（表１）。
???AA%＜50%及ADP%＜50%者治疗２ｄ及２个月AA%、ADP%比较治疗２ｄ，TEG筛查出AA%＜50%者59例，ADP%＜50%者例；AA%＜50%者治疗２个月AA%较治疗２ｄ增高（Ｐ＜0.01），５２例（88.13%）AA%＞50%；ADP%＜50%者治疗２个月后ADP%较治疗２ｄ增高（Ｐ＜0.01），例（81.95%）ADP%＞50%（表２）。
???不良反应治疗过程中患者均未发生脑出血、消化道出血等并发症。
讨论冠心病发病的主要机制为动脉粥样硬化斑块破裂致血小板激活，血栓形成，斑块内炎症反应是斑块不稳定的危险因素。氯吡格雷联合阿司匹林双重抗血小板是PCI术后常规治疗方案，可明显降低患者病死率，以及再发心肌梗死、支架内血栓等终点事件发生率。但部分患者即使接受标准阿司匹林、氯吡格雷双重抗血小板治疗仍有支架内血栓形成，表现为血小板低反应性。
阿司匹林主要通过不可逆的乙酰化抑制血小板环加氧酶-1阻断血小板将AA转化为血栓烷素A2，从而抑制血小板活化、聚集。阿司匹林低反应性可能机制为血小板被其他途径激活，不能被阿司匹林阻断；感染、炎症等状态下血小板代谢加快，导致在服药期间未被乙酰化而失活的血小板比例增加，阿司匹林治疗无效。
氯吡格雷经过肝细胞色素PA4和2C19（CYP3A4，CYP2C19）代谢，15%的活性产物可选择性、不可逆地与血小板ADP受体P2Y12结合，抑制ADP、胶原、凝血酶参与血小板聚集。氯吡格雷低反应性的发生机制可分为外部和内部机制，外部机制主要反映氯吡格雷生物利用度的降低，包括患者顺从性差、用药量不足或给药方法错误、胃肠道吸收障碍及经CYP3A4酶代谢的药物之间存在相互作用；内部机制包括P2Y12受体及CYP3A4受体基因多态性、细胞内信号传导通路差异，患者所处疾病状态（心绞痛分级）、血小板活动度基线值、胰岛素抵抗及其他血小板激活途径的功能上调等。对发生阿司匹林或氯吡格雷低反应性者，临床主要采取增加阿司匹林、氯吡格雷剂量，或使用同机制药物替代（如替格瑞洛），或联合应用替罗非班、西洛他唑等方法，但存在出血风险大、费用高等问题。因此，临床急需寻找改善血小板低反应性的有效措施。
复方丹参滴丸是由中药丹参、三七、冰片经特殊工艺制成的中药制剂，具有抗血小板黏附和聚集、改善流变学状态、扩张血管、调节血脂、抗氧化、清除自由基、改善血管内皮功能等作用。丹参的脂溶性成分丹参酮，水溶性成分丹参素、丹酚酸等通过抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化、单核细胞黏附、平滑肌细胞迁移和增殖、泡沫细胞堆积、免疫炎性细胞因子表达、血小板聚集等稳定动脉粥样硬化斑块。三七的主要成分三七总皂苷可抑制组织缺血再灌注损伤引起的肥大细胞脱颗粒，减少组织胺、５－羟色胺、肿瘤坏死因子-α等血管活性物质释放，阻止血管攻击因子对血管的损伤，从而保护血管内皮完整性，预防血栓形成。颗粒膜蛋白-在血栓形成过程起始动作用，使血小板与中性粒细胞黏附、聚集，形成血栓。研究结果显示，不稳定型心绞痛患者应用复方丹参滴丸后血浆颗粒膜蛋白-水平下降，说明复方丹参滴丸可改善血小板活化功能的异常。
本研究结果显示，例患者治疗２个月AA%、ADP%水平高于治疗２ｄ；阿司匹林低反应性者治疗２个月AA%较治疗２ｄ增高，52例AA%＞50%；氯吡格雷低反应性者治疗后ADP%较治疗２ｄ增高（Ｐ＜0.05），例ADP%＞50%；表明冠心病患者PCI术后规律应用氯吡格雷、阿司匹林双重抗血小板治疗，联合应用复方丹参滴丸可通过调节血脂、抗氧化、抗炎、清除自由基等机制来改善血小板低反应性。但本研究随访时间较短，联合使用复方丹参滴丸对行PCI术冠心病患者的益处应进一步研究证实。
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