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择期经皮冠状动脉介入治疗中普通肝素的抗凝达标情况作者：黎婧怡刘震宇张抒扬沈珠军范中杰曾勇谢洪智王崇慧金晓峰方全朱文玲
文章来源：中华心血管病杂志,,43(05)
摘要1目的
分析在择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中使用指南推荐剂量的普通肝素(UFH)后活化凝血时间(ACT)的达标情况，探讨使用ACT监测UFH抗凝效果的必要性。
2方法
连续入选年5月1日至年12月31医院行择期PCI的患者例，对其临床资料进行回顾性分析。参照年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)/美国心血管造影和介入学会(SCAI)的PCI指南，术中UFH的使用剂量为70～U/kg。根据术中检查结果，将患者分为ACTs组(例)、ACT～s组(例)和ACTs组(例)，分析患者的ACT达标情况及术后不良事件的发生情况。
3结果
(1)患者年龄为(63.0±10.6)岁，男性例(70.7%)，体质量为(70.5±11.7)kg，UFH的使用剂量为(.7±9.1)U/kg。
(2)使用UFH后，ACT为(～)s；以ACT～s为目标值，达标率为17.2%(/)。
(3)3组患者的性别、年龄、身高、体质量、UFH/体质量、冠心病危险因素差异无统计学意义(P均0.05)；将各项因素与ACT进行多因素线性相关分析显示，UFH/体质量与ACT值呈正相关(r＝0.07，P0.01)，其余因素与ACT值无显著相关(P均0.05)。
(4)在ACTs组中，例(74.2%)患者在术中追加UFH；所有患者在术后48h内均未发生严重出血事件，ACTs未追加UFH、ACTs追加UFH、ACT～s、ACTs患者术后48h内轻微出血事件和缺血事件的发生率差异均无统计学意义(P均0.05)。
4结论
对于择期PCI患者，通过体质量调整UFH剂量后仅少数患者ACT达标。监测ACT可及时识别和处理抗凝未达标患者，有助于提高PCI的疗效和安全性。
合适的抗凝强度对于减少缺血、出血等不良事件和安全有效地开展经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention，PCI)至关重要。尽管低分子肝素、直接凝血酶抑制剂等新型抗凝药物逐渐应用于PCI术中抗凝，但是普通肝素(unfractionatedheparin，UFH)仍然是目前PCI术中最常用的抗凝药物。鉴于UFH剂效关系的不可预测性和不同患者对UFH抗凝反应的个体差异性，年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)/美国心血管造影和介入学会(SCAI)的PCI指南[1]明确推荐根据体质量设定UFH剂量，并且通过监测活化凝血时间(activatedclottingtime，ACT)水平调整UFH的剂量。然而，目前国内绝大多数导管室并不开展ACT监测，仅根据体质量设定UFH剂量。此种给药方案能否保证PCI的疗效和安全性目前尚不清楚。本研究通过分析择期PCI患者术中根据指南推荐剂量使用UFH后ACT的达标情况，探讨ACT监测的必要性。资料与方法
1研究对象连续入选年5月1日至年12月31医院使用UFH抗凝的择期PCI患者例，对其临床资料进行回顾性分析。排除标准：
(1)PCI术前12h内皮下注射过UFH或6h内静脉注射过UFH；
(2)PCI术前12h内应用过低分子肝素或24h内应用过磺达肝癸钠；
(3)长期服用华法林抗凝，且国际标准化比值(INR)1.5；
(4)PCI术前1个月内发生过内脏出血；
(5)PCI术前6周内曾行外科手术或有严重器官损伤；
(6)有肝素诱导血小板减少症史或UFH过敏等使用UFH的禁忌证；
(7)联合应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；
(8)术中使用比伐卢定、低分子肝素抗凝；
(9)PCI术中未记录ACT。根据PCI术中ACT的测量结果，将患者分为ACTs组(例)、ACT～s组(例)和ACTs组(例)。
2PCI围手术期的常规处理所有患者在PCI术前均采用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗；由术者决定穿刺动脉；术后桡动脉穿刺处的止血采用压迫器，术后6～12h拆除压迫器，股动脉穿刺处由术者决定是否使用血管封堵器；术后所有患者均继续双联抗血小板治疗，由术者决定术后是否使用低分子肝素抗凝。
3UFH的使用和ACT检测方法桡动脉或股动脉穿刺成功后，经动脉鞘管给予UFH。参照年ACCF/AHA/SCAI的PCI指南，UFH的使用剂量为70～U/kg。给药5min后经动脉鞘管取血，使用HemochronACT检测仪(美国ITC公司)测量ACT。ACT的目标值为～s，ACT～s追加UFH0U，ACT～s追加UFH0U，ACTs追加UFH0U，追加后不复测ACT。手术时间超过1h，常规追加UFH0U，术者可根据患者基本状况及术中情况决定是否追加UFH，追加的UFH剂量不计入本试验结果中。
4临床资料收集记录患者的性别、年龄、身高、体质量、冠心病危险因素(高血压、糖尿病、血脂异常、目前吸烟情况)、PCI术中资料(血管入路、病变血管数、PCI术中UFH的使用情况、ACT测量值)以及PCI术后48h内的出血事件和缺血事件。
出血事件包括严重出血和轻微出血[2]。严重出血定义为PCI术后48h内发生致死性出血，腹膜后、颅内或眼底出血，因出血导致且需要干预的血液动力学异常，需手术或内镜治疗的出血，需输注至少1个单位浓缩红细胞或全血的临床显性出血，引起血红蛋白下降30g/L以上的临床显性出血。轻微出血定义为与创伤、操作无关的肉眼血尿，持续、反复或需要治疗的鼻衄，消化系统出血，咯血，血肿直径5cm且导致住院时间延长或需再次住院，导致血红蛋白下降20～30g/L的临床显性出血，需要应用硫酸鱼精蛋白治疗的难以控制的出血。
缺血事件包括死亡和心肌梗死[2]。死亡指PCI术后48h内任何原因导致的死亡。心肌梗死指PCI术后48h内的心肌梗死，定义为肌酸激酶同工酶(CK－MB)超过3倍正常上限或心电图相邻2个以上导联新出现病理性Q波。
5统计学分析应用SPSS20.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用ANOVA检验；偏态分布的计量资料以M(Q1～Q3)表示，组间比较采用Kruskal－Wallis检验。计数资料以构成比表示，组间比较采用χ2检验。将可能影响ACT的因素(性别、年龄、体质量、身高、体质指数、UFH/体质量及冠心病危险因素)分别与ACT值进行多因素线性相关分析。采用双侧检验，P0.05为差异有统计学意义。
结果
1基本情况患者年龄(63.0±10.6)岁；男性例(70.7%)；体质量为(70.5±11.7)kg。UFH的使用剂量为(.7±9.1)U/kg。经桡动脉途径行PCI患者例(79.3%)。冠状动脉单支病变患者例(18.5%)，双支病变患者例(29.5%)，三支病变患者例(52.0%)。3组患者的基本临床资料比较见表1，差异均无统计学意义(P均0.05)。
2ACT检测结果及达标情况PCI术中使用UFH后，ACT为(～)s；以ACT～s为目标值，达标率为17.2%(/)。
3相关分析多因素线性相关分析(表2)显示，UFH/体质量与ACT值呈正相关(r＝0.07，P0.01)，其余因素与ACT值均无显著相关(P均0.05)。
4PCI术后不良事件PCI术后48h内，15例(1.4%)患者发生轻微出血事件，25例(2.3%)患者发生缺血事件。各组患者发生的不良事件见表3，出血事件和缺血事件的比例差异无统计学意义(P均0.05)。
讨论
本研究分析了例择期PCI患者术中ACT的达标情况，结果显示，根据指南推荐剂量使用UFH后，ACTs的患者占56.3%，ACTs的患者占26.5%，ACT的达标率(以～s为目标值)仅为17.2%。ACT是目前导管室内应用最广泛的反映PCI术中UFH抗凝效果的指标。
经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)时代的多项研究显示，ACT达标情况与出血、缺血事件发生率相关[3]。但随着噻吩并吡啶和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等抗血小板药物的广泛应用，人们对ACT值与临床并发症之间关系的认识也出现了变化。部分学者认为，ACT值的高低不能反映PCI术后不良事件的发生风险[4]。
然而，另有一部分学者认为，ACT监测对于预防PCI术后不良事件的发生有重要意义[5]。Montalescot等[2]对随机对照试验STEEPLE研究8例患者的观察也显示：对于应用UFH抗凝的患者，ACT值是发生严重出血和轻微出血事件的独立预测因素(P＝0.)；ACTs时，ACT值是发生缺血事件的独立预测因素(P＝0.)；当ACTs时，ACT值与缺血事件发生率之间无显著相关(P＝0.)。
尽管ACT并不是监测PCI术中UFH抗凝效果的完美指标，不同学者对于ACT值与PCI术后并发症关系的认识尚存争议，但ACT仍是目前最为实用也是指南中唯一推荐的监测PCI术中UFH抗凝效果的方法。
5和年ACCF/AHA/SCAI的PCI指南分别推荐了PCI术中UFH抗凝后ACT的目标值：不联合应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂时，ACT～s(使用HemoTec检测仪)，或～s(使用Hemochron检测仪)；联合应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂时，ACT不小于s(使用HemoTec和Hemochron检测仪，5年指南)或ACT～s(使用HemoTec和Hemochron检测仪，年指南)[1,6]。
此外，年ACCF/AHA的ST段抬高型心肌梗死治疗指南推荐，急诊PCI术中应依据ACT值调整UFH剂量，使ACT达到目标值(Ⅰ类推荐)[7]。因此，目前依照指南推荐剂量应用UFH进行PCI术中抗凝时，为减少术中和术后出血、缺血等不良事件的发生风险，应监测ACT。
根据指南推荐，PCI术中UFH的剂量应为70～U/kg，本研究中UFH的剂量为(.6±9.1)U/kg，已达到指南推荐剂量的上限，但ACT中位数仅为s，低于指南要求的抗凝目标值[1,6]。而在STEEPLE研究中，同样使用指南推荐的UFH剂量，ACT中位数为s[8]，达到指南所要求的抗凝水平。
在本研究中，即使根据指南推荐按照体质量设定UFH剂量，ACT的分布仍有较大的离散度，四分位数间距为～s，而STEEPLE研究的ACT四分位数间距为～s[8]。
本研究ACT的分布趋势与以往试验中ACT的分布趋势基本一致[2,9]，但ACT的整体水平却低于以往同类研究，若不监测ACT则无法及时识别和处理发生缺血和出血事件的高危患者，若不追加UFH则可能导致血栓事件的风险增加。
本研究结果显示，当根据体质量设定UFH剂量后，体质量不再影响ACT的达标情况，支持PCI术中需要根据体质量设定UFH剂量，与以往研究结果[10]和指南推荐一致。但即使根据体质量设定UFH剂量，ACT值仍存在较大变异性，且根据年龄、性别、身高、是否患有高血压、糖尿病、血脂异常、近期是否吸烟均无法预测患者对UFH抗凝的反应。因此，PCI术中需要通过监测ACT评估UFH的抗凝效果，并且调整UFH剂量，以减少不良事件的发生。
以往部分研究及ACCF/AHA相关指南均认为，ACT不达标或超标与PCI术后不良事件发生率有关。虽然本研究未提示ACT值与PCI术后48h内缺血和出血事件相关，但本研究入选患者总体不良事件率低，ACTs且未追加UFH的患者和ACTs的患者仅分别占总人数的14.5%和26.5%，因此本研究未提示ACT值与不良事件相关可能与统计学把握度不足有关，尚不足以否定监测ACT的必要性。
本研究为回顾性研究，主要研究不足为对于追加UFH患者未复查ACT。在本研究中，即使按体质量调整UFH剂量，ACT的达标率仍仅为17.2%，且不能通过患者的临床特征识别ACT不易达标的患者。因此，对于择期PCI术中使用UFH抗凝的患者，监测ACT并根据ACT进一步调整UFH剂量，有助于提高PCI的疗效和安全性。
中华心血管病杂志