翻译/总结：吕敏校对：席绍松
摘要
急性肺栓塞的发病率和死亡率高，需要及时评估、诊断和治疗。到目前为止，使用低分子肝素或非维生素K口服抗凝剂进行抗凝治疗已成为无血流动力学影响亚组肺栓塞患者的主要治疗方法。但另一方面，大面积肺栓塞和休克的患者必须进行溶栓治疗。这就提出了一个问题：超声辅助导管定向溶栓给药是否优于全身给药。这篇综述的目的是总结最新文献资料，以帮助更好地理解导管定向疗法的实用性。
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导管定向治疗
急性PE溶栓治疗后大出血是一种常见的并发症，在确定合适的溶栓治疗方案之前，需要对患者的危险因素进行具体评估。对于被认为有大出血高风险的患者，应考虑降低风险的策略，包括调整体重溶栓剂量或导管定向治疗（CDT）。肺血栓清除和减轻血栓负荷的导管介入治疗主要有3类：（A）吸入性取栓术、（B）血栓碎裂术和（C）溶血性取栓术。为了治疗有溶栓禁忌症、溶栓治疗失败的患者，或在维持溶栓治疗效果的同时减少全身出血并发症，我们进行了4次有/无超声的CDT试验。试验结果如下：ULTIMA（超声加速肺栓塞溶栓）、SEATTLEII、PERFECT（肺栓塞对破裂、取栓和导管溶栓的反应）和OPTALYSEPE（急性中危肺栓塞超声脉冲溶栓的最佳剂量和时间）。这些试验将根据CDT治疗PE的结果、疗效和效用，与已建立的抗凝和全身溶栓的主要治疗方式相比较，对其进行单独评估。
ULTIMA试验研究了在24小时内逆转中风险PE患者RV扩张的标准固定剂量超声辅助导管定向溶栓（USAT）方案是否优于单独的抗凝治疗。这项多中心RCT将59例（63±14岁）急性次大面积PE和超声心动图RV/LV比值1的患者随机分为两组，分别接受UFH治疗（29例）或USAT方案10~20mg组织纤溶酶原激活剂（TPA）治疗（30例）15小时。RV/LV比值从基线到24小时的差异是主要结局。此外，90天后的安全性结果包括轻微和大量出血、死亡和复发性静脉血栓栓塞。本试验表明，标准化USAT方案在逆转24小时RV扩张方面优于单独肝素抗凝，且不增加主要出血并发症。随机分为肝素组的患者在24小时内RV扩张几乎没有改善，USAT组和单独抗凝剂组之间RV扩张改善的差异具有统计学意义。此外，关于90天内的安全性结果，有4例轻微出血事件（肝素组1例，USAT组3例，P=0.61），肝素组1例死亡，但两组均无大出血。
SEATTLEII试验是一项前瞻性多中心（22个地点）单臂试验，旨在使用EKOS评估超声辅助、导管导向、低剂量纤溶的安全性和有效性。本研究包括例CT肺动脉造影显示的近端大面积PE（血流动力学不稳定31例）和次大面积PE（正常血压例），RV/LV直径比≥0.9。患者接受24mgtPA治疗--单侧导管1mg/h（持续24小时）/双侧导管1mg/h（持续12小时）。主要疗效结果是在手术开始后48h±6h内胸部CT测量RV/LV直径比的变化。观察的次要结果是肺动脉压的变化和通过改良Miller评分评估血栓负荷的变化。48h±6h后复查CT肺动脉造影显示右心室/左心室内径比下降27%、肺动脉压和血栓负荷下降30%。这3项改善中的每一项都有统计学意义。主要安全结果是手术开始后72小时内的大出血，出血事件通过GUSTO（冠状动脉闭塞时链激酶和组织纤溶酶原激活剂的整体应用）出血标准进行评估。据报道，有15位患者（10％）发生了17次重大出血事件，其中只有一人被认为是重度出血，其他所有根据GUSTO出血标准均为中度出血。无颅内出血，也没有死亡病例。研究表明，次大面积PE和大面积PE的右室/左室直径比和肺动脉压的降低相似，但后者更容易发生大出血事件（23%比7%，P=0.02）。SEATTLEII试验的局限性如下：没有对照组（单臂）、没有评估USCDT是否比标准CDT更有效、只评估短期结果而不评估长期结果（如生活质量或运动能力）。总体而言，试验表明，在急性PE患者中，超声辅助、导管引导、低剂量纤溶治疗减少了RV扩张，从而改善RV功能、降低肺动脉压和血栓负荷，同时将发生ICH的风险降至最低。部分基于这项研究的发现，美国食品和药物管理局（FDA）于年5月批准了超声辅助导管定向疗法治疗急性PE（“FDAClearsEKOSEkoSonicEndovascularSystem”）。
PERFECT试验是一项前瞻性观察性研究，旨在评估CDT（包括经皮机械取栓术）作为急性PE替代治疗的安全性和有效性。该研究始于年，目前仍在进行中，预计将于年完成，现有数据/结果可通过登记处获得。该研究纳入了具有全身溶栓禁忌症，确诊急性PE并在诊断后14天内就诊且接受CDT治疗的患者。在美国6个地点和欧洲1个地点，对连续接受CDT治疗急性PE的名患者进行前瞻性多中心单臂研究。其中大面积PE28例，次大面积PE73例。这些患者立即接受药物机械或导管引导下的机械取栓术和/或CDT治疗，同时每小时小剂量输注tPA或尿激酶。符合以下所有标准被定义为临床成功率：血流动力学改善、右心劳损或肺动脉高压改善或两者兼有、存活到出院。主要的安全性结果是手术中的主要出血事件和主要并发症。次要结果为轻微出血并发症。除抗凝外，CDT是97%的急性肺栓塞患者的一线治疗。在接受CDT输注的患者中（），64%使用标准输注导管，36%使用超声辅助溶栓；两组间无显著性差异。本研究显示73例次大面积PE患者中71例（97.3%，95%CI90.5%-99.7%）和28例大面积PE患者中24例（85.7%，95%CI67.3%-96%）取得临床成功。此外，平均肺动脉压和右心劳损有统计学意义的改善。尽管随访可能没有像ULTIMA和SEATTLEII等研究的随访那样标准化，但在30天的登记记录中，没有出现重大出血事件、脑出血/出血性中风或重大手术相关并发症。12例患者有轻度出血，6例死亡（4例大面积PE，2例次大面积PE）。PERFECT试验表明，CDT改善了临床结果，同时最小化了经常与系统性溶栓相关的大出血风险。此外，CDT可以成功地应用于大面积或亚大面积PE患者且不需要昂贵的USAT导管，同时避免使用AngioJet装置以最大限度地减少与手术相关的并发症。尽管全身溶栓试验数据支持溶栓治疗可减少PE的长期后遗症，但仍需进一步研究低剂量CDT对长期生活质量的影响。因此，CDT可作为急性PE的一种安全有效的替代治疗方法。
OPTALYSEPE试验是一项多中心、随机对照、平行分组研究，目的是确定使用USCDT治疗急性中风险肺栓塞的最低最佳tPA剂量和给药时间，因为先前的USDCT试验使用高剂量tPA，持续时间更长（20-24mg，12-24小时）。研究人员对例血流动力学稳定的次大面积PE患者进行前瞻性多中心平行组试验，使用USCDT改变阿替普酶的剂量和输注时间。将患者随机分为4个不同的治疗组（从低到高），每个治疗组的剂量（4-24mg）和疗程（2-6小时）不同，并通过USCDT接受治疗。主要疗效终点是48小时后CT血管造影测得的右室/左心室内径比的降低，次要终点是在USCDT开始后48小时通过CT血管造影测量的改良Miller评分的栓塞负荷。在所有治疗组中，治疗开始后48小时RV/LV比率均显着降低，无论剂量/持续时间如何，降低幅度均无显着变化。此外，所有4个治疗组的栓塞负荷均显著降低，且栓塞负荷的降低与tPA剂量的增加呈负相关（从第1组[低剂量]到第4组[高剂量]）。可以预见的是，研究证实高剂量tPA（12-24mg）治疗组发生大出血事件的风险更高。最低剂量组未发现大出血事件。第2组（剂量4~8mg，持续4h）和第3组（剂量6~12mg，持续6h）发生单一大出血事件，但由于血流动力学不稳定，在给予tPA后才注意到。本研究的局限性在于缺乏对照组，每个治疗组的患者数量有限，主要结果不是以患者为中心的，试验发起人参与了研究设计。然而，尽管在48小时内RV/LV比值的降低并不意味着临床改善，但本研究确实表明，通过USCDT短时间内低剂量tPA能够降低RV/LV比值（改善RV功能的指标）、血栓负荷和最小化主要出血风险。此外，与SEATTLEII试验相比，OPTALYSEPE试验的出血率降低了3%，而SEATTLEII试验的出血率为10%，在SEATTLEII试验中，tPA的剂量更高，持续时间更长（在12或24小时内服用24mgtPA）。
结论
抗凝仍然是PE的一线治疗方法。大剂量全身溶栓治疗与低剂量一样有效，但大出血发生率更高。需要更多的数据来比较高剂量和低剂量溶栓药物的长期临床和死亡率结果。CDT和低剂量全身溶栓均能改善症状、RV/LV大小、血流动力学、肺动脉压，但长期临床相关性尚缺乏。取决于当地的专业知识，导管取栓术/碎片治疗或外科取栓术对于患有大量急性PE并有纤溶禁忌症或接受纤溶后仍不稳定的患者是合理的。目前尚不清楚在输液导管中加入超声是否会给单独CDT增加任何好处，因为还没有研究比较标准CDT和USCDT导管在PE管理中的作用。目前尚无数据确定仅用抗凝治疗的次大面积PE患者48小时后的预期RV/LV比值。在研究人员进行RCT比较有无超声的CDT和非CDT并评估短期和长期临床结果之前，我们不能认为CDT优于其他治疗方式。
浙大杭州市一重症
