作者：王振花1，李潮生1，李晓丽2，廖凯斌3
单位：1.南方医院心血管内科；2.医院；3.广东医科大学研究生学院
摘要目的
探讨术前不同水化疗程对行择期经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗的慢性肾功能不全患者对比剂肾病（contrastinducednephropathy,CIN）的预防作用。
方法
本研究为前瞻性、随机、对照临床研究，入选年6月至年6月南方医院例慢性肾功能不全拟行冠状动脉造影（coronaryangiography,CAG）或PCI治疗的患者，随机分为6h-水化（hydration,H）组及24h-H组，6h-H组患者于CAG及PCI治疗前以等渗盐水静脉水化6h，术后维持水化12h，滴速为1mL/（kg﹒h）；24h-H组于CAG及PCI治疗前以等渗盐水静脉水化24h，术后维持水化12h，滴速为1mL/（kg﹒h）。记录和分析患者在基线及对比剂使用后24h、48h、72h的血清肌酐浓度，主要终点事件为CIN，次要终点事件为全因死亡、血液透析或血液滤过、出血及主要不良心血管事件（majoradversecardiovascularevents,MACE）。
结果
6h-H组与24h-H组患者基线特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术前、术后24h、48h、72h血清肌酐浓度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组CIN发生率及其他主要不良临床事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；CIN组患者MACE发生率较非CIN组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论
PCI治疗前水化24h与6h对慢性肾功能不全患者血清肌酐浓度的影响无明显差异。
对比剂肾病（contrast-inducednephropathy,CIN）是排除其他肾脏损害因素，应用对比剂后72h内出现的急性肾功能损害，以血清肌酐（serumcreatinine,Scr）绝对值升高44.2μmol/L或较基础值升高25%作为诊断标准。随着医学影像学的发展以及经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗的广泛开展，CIN已成为仅次于肾灌注不足和医院获得性肾功能衰竭的第三大常见原因[1-2]。一旦发生CIN，不仅延长了患者住院时间、增加了医疗费用，还明显增了患者近期和远期病死率[3]。肾功能不全是发生CIN最重要的独立危险因素，据统计，肾功能正常患者的CIN发生率不到2%，但对于慢性肾功能不全的患者，其发病率则上升到12%~27%[4]。CIN目前还没有有效的治疗措施，主要以预防为主，而静脉水化已成为公认预防CIN的常规治疗手段。然而，几乎没有直接证据表明PCI治疗前水化最佳治疗时间，国内、外较少报道关于对比剂使用前后水化维持时间的研究。接受冠状动脉造影（coronaryangiography,CAG）及PCI治疗的慢性肾功能不全患者，大多年龄偏大，常常存在心绞痛或心肌梗死，心脏重构及心功能较差，实施静脉水化预防CIN时，无限制的过多水化液进入循环会加重心脏负荷，甚至诱发心力衰竭，影响患者近期及远期预后。本试验旨在探讨慢性肾功能不全患者行择期CAG及PCI治疗前等渗盐水静脉水化最佳维持时间，进一步优化静脉水化预防CIN的治疗方案。
1资料和方法
1.1一般资料
本研究为前瞻性、随机、对照临床研究，选择年6月至年6月南方医院心内科行择期CAG及PCI治疗的慢性肾功能不全患者例为研究对象。患者自愿加入试验研究，并已签署知情同意书。入选标准：存在基础肾功能不全[估计肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR）在15~60mL/（min﹒1.73m2）]，并行择期CAG及PCI治疗。成人eGFR由中国专家共识委员会同意采纳的简化MDRD公式（肾脏病饮食修正公式）计算，eGFR（mL/（min﹒1.73m2））=×Scr（mg/dl）-1.×年龄-0.×（0.女性）×（1.21黑人）。排除标准：年龄＜18岁，急诊CAG或PCI治疗，急性肾衰竭，终末期肾病[eGFR15mL/（min﹒1.73m2）]，肾移植患者，碘造影剂过敏，严重的肝功能不全患者，已知或可疑妊娠女性，研究前1周内使用碘造影剂的患者，1周内有氨基糖苷类使用史的患者，应用二甲双胍降糖药的患者，有心源性休克、充血性心力衰竭、呼吸衰竭患者。
1.2研究方法
拟入选行择期CAG及PCI治疗患者例，采用SPSS软件产生电脑随机数字，遵循随机原则将入选患者分为6h-水化（hydration,H）组及24h-H组，每组例。6h-H组患者于CAG及PCI治疗前以等渗盐水静脉水化6h，术后维持水化12h，滴速为1mL/（kg﹒h）；24h-H组患者于CAG及PCI治疗前以等渗盐水静脉水化24h，术后维持水化12h，滴速为1mL/（kg﹒h）；重度心功能不全患者[左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）＜40%]按约0.5mL/（kg﹒h）的速度静脉水化。记录和分析患者在术前及术后24h、48h、72h的Scr浓度。所有患者均采用非离子型低渗造影剂（碘普罗胺）。
1.3基线材料的收集
入院后详细采集患者基本资料，包括性别，年龄，身高，体质量，吸烟史，既往病史[如原发性高血压（高血压）、糖尿病、高脂血症等]，服用药物史。术前完成超声心动图检查，记录LVEF。记录CAG或PCI治疗对比剂用量。
1.4实验室指标的检测
分别检测（碱性苦味酸法）和记录基线及术后24h、48h、72h的Scr浓度。
1.5终点事件
1.5.1主要终点事件6h-H组与24h-H组CIN发生率，诊断标准：根据欧洲泌尿生殖协会（ESUR）CIN指南，使用对比剂后72h内Scr较基线绝对值升高≥44.2μmol/L或较基线升高≥25%，并除外其他因素导致的急性肾功能损害。
1.5.2次要终点事件住院期间发生的主要不良心血管事件（majoradversecardiacevents,MACE），包括支架内血栓、心力衰竭、恶性心律失常、猝死等，其他不良事件如出血、全因死亡、血液透析等，其中严重出血为颅内出血或消化道出血。
1.6统计学分析
采用GraphPadPrism6.0软件分析制作直方图，用SPSS19.0统计软件分析对数据进行分析。计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验和Fisher精确检验。以α=0.05为检验标准，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.12组基线资料的比较
两组患者性别、年龄、体质量指数、既往吸烟史、合并原发性高血压（高血压）、糖尿病、高血脂症病史、LVEF、eGFR、基础药物治疗、完成PCI治疗的比例、造影剂用量等比较，差异无统计学意义（P0.05），见表1和表2。
2.22组患者使用对比剂前后的血清肌酐浓度比较
6h-H组术后24h、术后48h的Scr浓度比术前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后72h的Scr浓度与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。24h-H组术后48h的Scr较术前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后24h与术后72h的Scr、与术前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者使用对比剂前后的Scr浓度比较，详见表3。
2.32组患者对比剂肾病及其他主要不良临床事件发生率比较
患者住院期间全因病死率为1.3%。6h-H组术后25例患者发生CIN，3例患者进行血液透析，24h-H组30例患者发生CIN，2例患者血液透析，6h-H组CIN发生率低于24h-H组，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组住院期间不良事件：6h-H组患者出现心力衰竭3例，24h-H组9例，6h-H组心力衰竭发生率低于24h-H组，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；6h-H组患者出现消化道出血3例，24h-H组出现消化道出血4例，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；6h-H与24h-H组住院期间MACE发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。
2.4对比剂肾病组与非对比剂肾病组住院期间不良临床事件发生率及住院时间比较
患者住院期间全因病死率为1.3%，其中CIN组2例，非CIN组1例，两组间病死率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组住院期间不良事件：CIN组患者出现心力衰竭8例，非CIN组4例，CIN组心力衰竭发生率高于非CIN组，差异有统计学意义（P＜0.05）；CIN组患者出现消化道出血3例，非CIN组出现消化道出血4例，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；CIN组患者住院期间MACE发生率高于非CIN组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。与非CIN组比较，CIN组患者住院时间更长，差异有统计学意义[（6.5±2.2）dvs.（12.2±3.2）d，P=0.]。
3讨论
随着对比剂在临床介入诊疗中的广泛应用，CIN发生率在逐年上升，特别在高危人群中，CIN发生率明显高于普通人群。既往研究表明慢性肾功能不全是CIN最重要的危险因素。因此，对于高危人群给予恰当的预防措施，可有效预防CIN的发生。
普通人群中CIN的发病率约为0.6%～2.3%，但同时存在多个危险因素时发生率高达11%～50%[5-6]。CIN的危险因素主要包括原有肾功能不全（伴或不伴糖尿病）、慢性心功能不全、对比剂的剂量与剂型、有效血容量不足、同时服用肾毒性药物等[7-8]。本研究入选研究对象均存在慢性肾功能不全，术后两组患者Scr浓度开始逐渐上升，术后48h两组患者Scr浓度均达到峰值，CIN发生率为22.9%。慢性肾功能不全是CIN最重要的危险因素[4]。由于肾脏代偿功能降低，同时合并抗氧化系统缺陷和高氧化应激状态，在应用对比剂时，肾单位排泄对比剂的负荷相应提高，对比剂的黏度与渗透压相对升高，进一步加重对比剂的肾损伤，同时肾小球滤过率减低引起对比剂排泄减慢，其在肾脏滞留延长，又加重了对比剂的缩血管作用和对肾小管的直接毒性作用。
迄今为止，对已经发生的CIN尚无有效的治疗方法，临床上对CIN主要以预防为主。目前公认的有效预防CIN的措施是水化[9]，不仅操作性强，同时价格低廉，容易被接纳和采用。水化在预防CIN发生的可能机制：术前、术后静脉补液可纠正容量不足及减低对比剂黏度的渗透性利尿作用，且可使肾素血管紧张素系统激活减弱，减轻肾髓质缺血，减轻管球反馈，对血液中对比剂进行稀释，使肾脏血管收缩减弱，避免肾小管阻塞，而且还可以降低对比剂的直接肾毒性作用。
许多临床研究评估了水化预防CIN的途径、水化液类型，国内外较少报道关于对比剂使用前后静脉水化维持时间的研究。年的美国CIN专家共识建议的水化治疗方案：对比剂使用前12h给予等渗晶体液静脉注射[滴速是1~1.5mL/（kg﹒h）]，对比剂使用后维持水化6~24h，对于门诊患者，可在检查前或手术前3h开始给予晶体液静脉注射，检查或手术后持续12h。年更新的欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）指南[10]明确指出：针对等渗0.9%氯化钠溶液静脉水化方案，对比剂前后6h以1~1.5mL/（kg﹒h）静脉注射；而针对碳酸氢钠静脉水化治疗方案，对比剂使用前1h以3mL/（kg﹒h）静脉注射，对比剂使用后以1mL/（kg﹒h）静脉注射维持6h。年的《CIN中国专家共识》[11]指出，对于有CIN危险因素的患者应该在造影前3~12h至造影后6~24h给予等渗0.9%氯化钠溶液以1.0~1.5mL/（kg﹒h）持续静脉注射。Torigoe等[12]纳入例慢性肾功能不全[eGFR:15~60mL/（min﹒1.73m2）]患者，随机分为对比剂使用前等渗0.9%氯化钠溶液静脉水化20h组与静脉水化5h组，研究结果提示两组Scr、胱抑素浓度未见明显差异，该研究证实等渗0.9%氯化钠溶液静脉水化预防CIN至少在对比剂使用前维持5h。
本研究结果显示，6h-H组与24h-H组患者术前后Scr浓度比较，差异无统计学意义（P0.05）。6h-H组术后25例患者发生CIN，3例患者进行血液透析，24h-H组30例患者发生CIN，2例患者血液透析；两组患者CIN发生率比较，差异无统计学意义（P0.05），与Torigoe研究结论一致。慢性肾功能不全患者行择期CAG或PCI治疗，等渗0.9%氯化钠溶液静脉水化预防CIN至少在对比剂剂使用前维持6h，术前延长水化时间并无明显获益，反而有可能增加住院期间不良事件。6h-H组患者出现心力衰竭3例，24h-H组9例，6h-H组心力衰竭发生率低于24h-H组，因为无限制的过多水化液进入循环会加重心脏负荷，容易诱发心力衰竭，影响患者近期及远期预后。
CIN一旦发生，可导致患者住院时间延长、透析治疗，增加患者短期及长期病死率，同时还增加不良事件的发生，包括早发或晚发的心血管事件[13-14]。本研究结果显示，两组间住院期间不良事件：CIN组患者心力衰竭、血液透析、MACE发生率均高于非CIN组，患者发生CIN后住院时间明显延长。因此，CIN应引起临床医生的高度重视。
本研究存在以下局限：（1）样本量相对较小而且未进行长期随访，可能需要更大的样本量及更长的随访时间以便进一步判断术前预防CIN的最佳水化时间及远期临床意义；（2）该研究为进行安慰剂对照，可能对结果造成一定偏倚。
本研究结果显示，冠状动脉诊疗术前水化24h与6h在术后Scr浓度无明显差异，术前过度延长水化时间预防CIN并无明显获益，反而导致过多水化液进入循环，可能加重心脏负荷，影响患者近期及远期预后。
参考文献（略）
敬请
